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    STING激动剂概览:肿瘤免疫疗法“未来之星”

    https://www.cphi.cn   2020-06-24 00:08 来源:CPhI制药在线 作者:觅苓

    STING激动剂作为癌症、肥胖、病毒感染、肝损伤、糖脂代谢紊乱等诸多疾病的热门新兴治疗药物研究方向,备受业界关注。

           STING(干扰素基因刺激因子,stimulator of interferon genes)也称作MITA、TMEM73、ERIS、NET23、MPYS等,是目前药物研发的一个非常热门的靶点。STING激动剂作为癌症、肥胖、病毒感染、肝损伤、糖脂代谢紊乱等诸多疾病的热门新兴治疗药物研究方向,备受业界关注;特别是在肿瘤的治疗上,STING激动剂作为免疫疗法成为了十分活跃的研究领域。

    STING相关作用通路

           图一 STING相关作用通路

    来源:参考来源1

           图一所示是STING相关作用通路,该图显示其可通过cGAS-STING通路促进抗肿瘤作用。研究显示,对抗肿瘤来说,STING主要参与免疫过程,尤其是在T细胞介导的肿瘤免疫过程中起枢纽作用。研究人员已经在结肠癌、黑素瘤、缺乏端粒酶等多种癌症相关疾病中检测到cGAS-STING途径可有效抑制癌细胞转移。近期的研究发现,NK细胞依赖性肿瘤排斥反应在很大程度上也依赖于非肿瘤细胞STING的激活。相关机制研究均给了靶向STING进行抗肿瘤药物开发巨大的前景。

    部分STING激动剂临床研究

           图二 部分STING激动剂临床研究

           目前,STING激动剂类抗肿瘤药物开发取得了较大的进展,多个药物已经进入临床研究。包括ImmuneSensor Therapeutics公司旗下的IMSA-101,葛兰素史克旗下的GSK3745417,百时美施贵宝公司旗下的BMS-986301,Spring Bank Pharmaceuticals公司旗下的SB-11285,默沙东公司旗下的MK-1454。在适应症方面,目前主要是针对实体瘤,但也已经开始向非实体瘤开发,例如MK-1454就针对淋巴瘤在进行开发。

    环状二核苷酸类STING激动剂

           图三 环状二核苷酸类STING激动剂--ADU-S100

           从分子结构来看,目前在研的STING激动剂主要可以分为五类:A.环状二核苷酸类:环状二核苷酸作为STING的结合配体,对STING的激活具有直接作用,ADU-S100是作为第一个进入临床试验的环状二核苷酸类STING激动剂;B.氨基苯并咪唑类:该类分子率先由葛兰素史克公司开发,其使用放射性标记的cGAMP 竞争结合靶标STING的CTD区的高通量筛选,获得了一系列氨基苯并咪唑类STING激动剂;C.呫吨酮类和吖啶酮类;D.苯并噻吩类:默沙东率先发起了该类STING激动剂的专利保护;E.苯并二茂类:该类分子最初也是由高通量筛选得到。为STING激动剂开发提供了一个新的前景方向。

           总的来说,目前国内外介入STING激动剂研究的越来越多,得益于此,STING激动剂不断涌现,在各大疾病治疗领域取得了很大的进展。特别是在肿瘤免疫治疗领域,吸引了包括默沙东、百时美施贵宝等诸多制药巨头的目光,多个药物进入了临床研究。相信未来随着研究的深入,进展会越来越快,期待该类药物早日上市,造福广大患者。

           参考文献:

           1.Research progress of cGAS-STING in tumor metastasis, Acta Pharmaceutica Sinica 2020, 55(3): 398-406;

           2.STING 激动剂研究进展,中国药物化学杂志,2020;

           3.Tumor-derivedcGAMP triggers a STING-mediated interferon response in Non-tumor cells to activate the NK cell response. Immunity, 2018, 49(4): 754-763.       

    版权所有,未经允许,不得转载。

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