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    信迪利单抗有望冲破铁三角,或跻身食管癌免疫第四大药物

    https://www.cphi.cn   2020-06-23 09:10 来源:CPhI制药在线 作者:叶枫红

    目前CSCO指南推荐帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗、纳武利尤单抗作为食管癌二线免疫治疗药物,构成了免疫治疗铁三角。而国产药物信迪利单抗也对晚期食管鳞癌二线治疗发起了冲击,并取得阳性结果。有望跻身食管癌免疫第四大药物。一起看下食管癌免疫治疗新推荐。

           信迪利单抗有望冲破铁三角

             食管癌发病率在世界范围为第7位,死亡率则位于第6位。中国是食管癌高发国家,发病率与死亡率均占世界的一半以上。与欧洲及北美的食管癌病理类型多为腺癌不同,超过90%的中国食管癌为鳞癌。目前临床治疗主要包括手术、化疗、放疗和靶向治疗。大约一半患者在临床诊断时即有远处转移,因此放化疗已成为晚期食管癌的标准治疗。然而,无论是食管鳞状细胞癌还是食管腺癌对传统治疗具有内在抗药性,一线化疗治疗反应有限,靶向药物在食管癌治疗中的应用非常有限,迫切需要新的治疗方法改善食管癌预后。免疫治疗给其他瘤种带来革命性的治疗变化,食管癌免疫治疗虽然起步较晚,但也取得了不小的成绩。

           目前CSCO指南推荐帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗、纳武利尤单抗作为食管癌二线免疫治疗药物,构成了免疫治疗铁三角。而国产药物信迪利单抗也对晚期食管鳞癌二线治疗发起了冲击,并取得阳性结果。有望跻身食管癌免疫第四大药物。一起看下食管癌免疫治疗新推荐。

           帕博利珠单抗(鳞癌,PD-L1 CPS≥10,1A类证据)

           作为PD-1的两大巨头之一的帕博利珠单抗作为二线治疗晚期食管鳞癌(CPS ≥ 10 )患者的I 级推荐(1A 类证据),其批准是基于KEYNOTE-181的III期临床研究。KEYNOTE-181 是一项国际多中心的随机对照 III 期临床研究,中国亚组贡献了 123 例复发性局部晚期或转移性食管癌患者,随机接受帕博利珠单抗(62 例)或化疗(61 例)治疗。

           结果显示中国食管鳞癌患者接受帕博利珠单抗治疗的OS获益更显著,死亡风险降低了45%,是整体研究人群的3 倍(45% vs 15%,HR 分别是 0.55 和 0.85)。

           推荐级别:鳞癌且 CPS ≥ 10 的患者。由旧版指南中的 III 级专家推荐"晋升"为 I 级推荐,证据级别也由 2B 调整为 1A。

           卡瑞利珠单抗(鳞癌,1A类证据)

           卡瑞利珠单抗是我国首个获批治疗晚期食管癌的国产免疫药物。该推荐主要是基于随机、开放、化疗药对照、多中心Ⅲ期临床研究ESCORT研究结果2,作为在中国晚期食管鳞癌患者中开展的首项、最大样本的针对免疫检查点抑制剂的研究,ESCORT研究共纳入457例一线化疗失败的晚期或转移性食管鳞癌患者(卡瑞利珠单抗组和化疗组分别为228例和220例),试验结果显示两组的中位 OS 分别为8.3个月vs 6.2个月,卡瑞利珠单抗降低死亡风险约30%。ORR分别是 20.2% vs 6.4%,DOR 分别是7.4个月vs 3.4个月,并且无论 PD-L1 表达状态,患者都可以从卡瑞利珠单抗治疗中获益。在安全性方面,卡瑞利珠单抗的耐受性良好,3 级及以上药物相关不良事件(TRAE)发生率比化疗组减半(19.3% vs 39.5%),作为食管鳞癌的I 级推荐(1A 类证据)。

           纳武利尤单抗(鳞癌,IIA类证据)

           ATTRACTION-3 研究是一项多中心随机全球性研究,入组一线氟尿嘧啶和铂类治疗后进展或不耐受的晚期食管鳞癌患者,评估纳武利尤单抗对比化疗(多西他赛或紫杉醇)的疗效和安全性。患者主要来自亚洲(约 96%)。

           与化疗组相比,纳武利尤单抗治疗组的 OS 延长 2.5 个月(10.9 个月 vs 8.4 个月,HR 0.77,p = 0.019)。无论肿瘤 PD-L1 表达水平如何,均观察到纳武利尤单抗组的生存益处。

           尽管两组 PFS 没有显著差异(HR = 1.08),但纳武利尤单抗组中位缓解持续时间更长(DOR:6.9 个月 vs 3.9 个月),显示出免疫治疗的优势。两组的 ORR 分别为 19% vs 22%。

           推荐级别:由于该研究没有入组中国患者,因此中国患者的疗效需进一步数据验证。目前仅对鳞癌患者做 II 级推荐(证据级别 2A)。

           信迪利单抗--未来可期

           ORIENT-2 是一项随机 II 期研究。入组 190 例一线治疗失败的晚期食管鳞癌患者,1:1 随机给予信迪利单抗或研究者决定的紫杉醇/伊立替康标准剂量化疗。

           两组的中位 OS 分别为 7.2 个月 vs. 6.2 个月(HR 0.70,P = 0.034),低中性粒淋巴细胞比(NLR)患者的中位 OS 更长(HR 0.54,P = 0.019)。信迪利单抗组的 ORR 更高,两组分别是 12.6% vs 6.3%。在 PD-L1(TPS)≥ 1% 的亚组中,两组 ORR 分别为 20.2% vs 0,PD-L1 ≥ 10% 亚组为 35.7% vs 0。两组的 DOR 分别为 8.3 个月vs 6.2 个月。

           由于数据刚刚在 ASCO 上公布,本次更新的指南中没有信迪利单抗推荐,但是结果显示对于晚期一线化疗难治型的晚期食管鳞癌患者,相较化疗,信迪利单抗可显著延长OS(7.2个月),安全性良好。

           鉴于以上研究结果,目前虽缺少信迪利单抗III 期研究数据,但与化疗相比,信迪利单抗有明显的临床获益,表明其治疗晚期食管癌具有很大潜能,有望成为食管癌免疫治疗第四大药物。

           参考来源:

           1. 中国临床肿瘤学会(CSCO)食管癌诊疗指南 2020;

           2. https://www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-opdivo-nivolumab-patients-advanced-esophageal-squamous-cell-carcinoma-escc-after-prior-5258.html;

           3. Chen J, Luo S, Qin S, et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy in Patients with Advanced/Metastatic Adenocarcinoma or Squamous Cell Carcinoma of the Esophagus as Second-line Therapy: Analysis of the Chinese Sub-group in KEYNOTE-181. 2019 ESMO, abstract 760P.

           4. Kato K, Cho BC, Takahashi M, et al. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced oesophageal squamous cell carcinoma refractory or intolerant to previous chemotherapy (ATTRACTION-3): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial [published correction appears in Lancet Oncol. 2019 Nov;20(11):e613]. Lancet Oncol. 2019;20(11):1506-1517. doi:10.1016/S1470-2045(19)30626-6.       

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