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    基因免疫治疗新药被“保送”,直击奥希替尼耐药难题

    https://www.cphi.cn   2020-02-07 01:12 来源:CPhI制药在线 作者:叶枫红

    FDA授予Oncoprex联合奥希替尼快速通道审批资格,用于治疗奥希替尼耐药后的EGFR突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC),这意味着无需经过漫长的审批流程,Oncoprex已被"保送"获得了优先入场名额。这将为陷入耐药瓶颈的NSCLC患者争取更多的治疗机会。

    肺癌

           EGFR靶向治疗出现耐药是躲不掉的难题,尤其是三代药奥希替尼(泰瑞沙,AZD9291)耐药后十分棘手,成为广大肺癌患者关注的热点和难点。

           最近随着一款新药的"保送",这一难题终于迎来新的解决方案。FDA授予Oncoprex联合奥希替尼快速通道审批资格,用于治疗奥希替尼耐药后的EGFR突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC),这意味着无需经过漫长的审批流程,Oncoprex已被"保送"获得了优先入场名额。这将为陷入耐药瓶颈的NSCLC患者争取更多的治疗机会。

           Oncoprex是一种基因治疗和免疫治疗相结合的药物,由美国新锐生物制药公司Genprex研发。它的主要活性成分是名为TUSC2的抑癌基因。过往研究显示包括NSCLC在内的各种癌细胞,80%缺失抑癌基因TUSC2,体内试验也显示相关激酶抑制剂会影响细胞增殖和程序性死亡。

           Oncoprex将优化过的TUSC2基因包封在脂质的,带正电荷的纳米囊泡中,通过静脉给药后,被带负电荷的肿瘤细胞吸引,TUSC2基因在肿瘤细胞内就会生成一种蛋白质,帮助恢复肿瘤细胞中某些功能缺陷,以截断肿瘤细胞复制增殖的通路。

           此外,因为其上调抑癌基因TUSC2,增加抗肿瘤免疫细胞数量,下调PD1和PD-L1受体,从而增强对癌症的免疫应答。

           目前已经进行Oncoprex联合厄洛替尼治疗耐药的非小细胞肺癌患者的II期临床研究。研究纳入以下三种类型:EGFR敏感突变但靶向药耐药(现有靶向药可治疗的突变);EGFR非敏感突变(现有靶向药无效的突变);野生型患者(无突变)。

           安排患者接受以下治疗:Oncoprex + 厄洛替尼药物,Oncoprex每3周静脉滴注一次,厄洛替尼每天口服一次150mg。

           其中9例患者可评估疗效:

           结果显示,4例患者出现肿瘤缩小,中位DOR(缓解持续时间)为3个月,DCR(疾病控制率)为78%。其中有1例患者达到完全缓解CR,为EGFR罕见突变患者;1例EGFR阴性患者靶病灶缩小了24%;1例EGFR阴性患者靶病灶缩小30%,所有病灶缩小18%;1例靶向耐药的EGFR敏感突变T790M阴性患者达到疾病稳定,肿瘤有所缩小。

           Oncoprex的耐受性良好,未出现剂量限制性毒性,不良反应大多与厄洛替尼相关。

           Oncoprex被FDA授予快速审核资格,说明其在当前医疗市场上,有潜力满足严重或危及生命的疾病治疗需求。这不仅加快了药物开发进程,药物进入市场也指日可待。这款被FDA看好的奥希替尼耐药处理方案将会加快进入临床。

           除了这项新方案外,还有另一款疗效突出的药物可以解决奥希替尼耐药难题。

           HER3抗体偶联体药物U3-1402

           约57-67%的EGFR突变NSCLC患者携带一定程度的HER3蛋白表达,为此日本第一三共制药研发了HER3抗体偶联体药物U3-1402。

           截至2019年5月3日,一期临床试验NCT03260491纳入了30例NSCLC患者,其中10例男性,20例女性,中位年龄63岁,PS评分0-1分,17例EGFR 19Del,12例EGFR L858R,1例L861Q,之前均接受过EGFR TKI治疗,15例之前接受过化疗,28例还使用过奥希替尼。所有的患者均为IV期,其中脑转移15例(50%),25例检测了肿瘤组织的HER3表达,阳性率100%。

           分组接受四个剂量水平(3.2,4.8,5.6,6.4 mg/kg)U3-1402的治疗,中位随访4.5个月时发现:

           1.U3-1402疾病控制率接近100%。23例可评估的患者中,22例患者的肿瘤缩小,疾病控制率DCR超过95%。17例仍在继续治疗。

           2.U3-1402对EGFR-TKI不同耐药机制的患者都有效,其中,U3-1402对2例L858R/T790M/C797S三重基因突变的患者仍有效果,23例患者中6例部分缓解,客观缓解率超过四分之一。

           3.对脑转移患者的疾病控制率达到85.7%。对于14例可供评估的脑转移NSCLC患者,4例部分缓解,客观缓解率超过四分之一。另有8例疾病稳定,治疗持续时间令人满意,其中5例患者仍在治疗中,3例已经超过6个月。另有2例患者不幸进展,1例患者死亡。

           奥希替尼耐药的问题,一直是困恼患者及学术界的世界性难题。以上治疗方案有望为EGFR-TKI治疗耐药尤其是奥希替尼耐药的患者提供解决问题的方案。

           参考来源:

           http://www.genprex.com/genprex-announces-positive-interim-data-from-phase-ii-clinical-trial-of-oncoprex-for-late-stage-non-small-cell-lung-cancer/       

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